Molekulárně zacílené léčby proti B buňkám

[Franta]

Roztroušená skleróza je zánětlivá demyelinační nemoc centrální nervové soustavy (CNS). Několik genetických faktorů a faktorů prostředí je zapojeno do vývoje roztroušené sklerózy, s autoimunitními odezvami T-buněk proti komponentům CNS. O těchto odezvách T-buněk se má za to, že hrají zásadní roli na základě podobnosti mezi RS a EAE - což je domnělý zvířecí model eresky, který je řízený reaktivními T-buňkami CD4+ proti myelinové bílkovině.

Narozdíl od T-buněk nebyla role B-buněk v patogenezoi RS až do nedavna určena. Zapojení B buněk do roztroušené sklerózy bylo poprvé rozpoznáno v letech 1940-1960, když byly detekovány zvýšené koncentrace imunoglobulinu v mozkomíšním moku RS pacientů. Tato prvotní pozorování vedla k identifikaci oligoclonálních proužků imunoglobulinu G (IgG) v mozkomíšním moku většiny RS pacientů.
Kromě toho detekce protilátek a doplňující hromadění v RS lézích a důkazy pro antigeny-řízenou klonální expanzi B buněk uvnitř CNS naznačují, že B-buňky přispívají k RS patologii vylučováním konkrétních autoprotilátek k CNS antigenům. Nicméně příslušné CNS antigeny ještě nebyly určeny protože rekombinantní imunoglobuliny produkované B buňkami izolovanými z RS mozkomíšního moku běžně nereagují s myelinovými bílkovinami nebo s mozkovou RS tkání.

Role B buněk v periferijní imunitní regulaci u RS pacientů byla naznačena z výsledků klinických studií s anti-CD20 monoklonálními protilátkami. V těchto zkouškách vedlo vyprázdnění B buněk z krevního oběhu k potlačení nové aktivity nemoci bez vlivu na úrovně protilátek v séru. Navíc, identifikace a možné zapojení FL struktur v mozkových plenách u sekundárně progresivních pacientů v progresi nemoci také vrhá světlo na roli B buněk v aspektu neurodegenerace RS. A tak B buňky jsou považovány za důležité přispěvatele k patologii RSky neboť jsou zapojeny v několika fázích a aspektech této nemoci. Z tohoto důvodu jsou B buňky atraktivní cíle pro léčebné zásahy do roztroušené sklerózy.

V tomto článku shrnujeme nedavné pokroky v molekulárních léčbách eresky zacílených proti B buňkám a diskutujeme o budoucích perspektivách vývoje léčeb zacilujících B buňky a molekuly které jsou s nimi v nějakém vztahu.


Léčba odstraňováním B buněk pomocí protilátek proti-CD20
CD20 je čtyřmembránová bílkovina která je konkrétně exprimována na B buňkách, od pre-B buněk k naivním a paměťovým B buňkám, ačkoliv se nenachází na pro-B buňkách nebo na plně diferenciovaných buňkách plazmy. Zacílení CD20 rituximabem, což je monoklonální protilátka proti lidské CD20, rychle odstraňuje B buňky z oběhu. Bylo ukázáno, že Rituximab také odstraňuje B buňky z mozkomíšního moku RS pacientů a z perivaskulárních prostor v CNS. Má se za to, že mechanismus odstraňování B-buněk rituximabem zahrnuje na protilátkách-závislou buňkou-řízenou cytotoxicitu (ADCC), komplementárně-závislou cytotoxicitu (CDC) a/nebo navozování apoptózy. Rituximab byl v již v USA schválen na léčbu některých jincýh nemocí (jmenovitě v článku).

Klinické zkoušky rituximabu ukázaly příznivé výsledky u relaps remitující RS a u podskupiny primárně progresivní RS.
Například ve fázi 1 v otevřené studii pro relaps remitující RS, pacienti kteří obdrželi dva kurzy vnitrožilního rituximabu a byly sledováni 72 týdnů neměli vypozorované žádné vedlejší účinky léku navzdory potlačení klinické a radiologické aktivity nemoci. .....atd....

Díky těmto pozitivním výsledkům rituximabu se nyní testuje nová generace monoklonálních protilátek anti-CD20 na RSku. Navíc k silné kapacitě vyprazdňování B-buněk se má za to, že jsou tyto lidské monoklonální protilátky méně imunogenické než rituximab a proto se očekává, že je nižší riziko vývoje protilátek proti léku. Ocrelizumab je lidská monoklonální protilátka proti CD20 která má zvýšenou aktivitu ADCC v porovnání s rituximabem. Dvojitě zaslepená, zkouška ve fázi 2 vedená ve více centrech pro pacienty s relaps remitující RS léčenými ocrelizumabem vnitrožilně snížila dle MRI gadolinium-enhancing léze o 89 až 96%. Za povšimnutí stojí, že léčba ocrelizumabem nebyla spojena se zvýšeným výskytem závažných infekcí, které by vedly k přerušení léčebného programu u RA pacientů. Nyní se ocrelizumab ověřuje ve dvou klinických zkouškách ve fázi III pro RRRS (ClinicalTrials.gov: NTC01247324, NTC01412333) a v jedné klinické zkoušce ve fázi III pro PPRS (ClinicalTrials.gov: NTC01194570).
Druhá slibná lidská protilátka proti CD20 je ofatummab, která se váže na nový(nově objevený) epitop na CD20 má pomalejší rychlost odbourávání než rituximab což vede k vylepšenému CDC. Právě probíhá dvojitě zaslepená zkouška na malém počtu pacientů ve fázi 2 s podkožní administrací u RRRS pacientů(MIRROR study) (ClinicalTrials.gov: NCT01457924).

.....
.....
.....

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 12160/full