PIF zaciluje let-7 pro neuroochranu

[Franta]

PIF (PreImplantation factor) podporuje neuroochranu zacilováním microRNA let-7

Důležitost:
Vylučovaný PIF (PreImplantation factor) z živých embryí do mateřského oběhu je zapojený do modulování mateřské imunitní tolerance a tím podporuje přežití embrya. Nedavné důkazy také naznačují jeho možné léčebné použítí v nemocech CNS. Nicméně způsoby vedení molekulárních signálů, které řídí PIF-em zprostředkovávané účinky byly neznámé. S použitím myších buněčných kultur kombinovaných s krysím modelem hypoxicko-ischemického poranění mozku jsme ukázali, že syntetický PIF (sPIF) zabraňuje microRNA let-7 biogenezi tím, že znestabilňuje klíčovou microRNA-zpracovávající bílkovinu - KSRP (spojující regulační bílkovinu KH-typu) v závislém způsobu na TLR4. Tato regulace, spolu se svou navozenou zvýšenou regulací protizánětlivého cytokinu IL-10 může přispívat k sPIFem řízené neuroochranně in vivo a také může podtrhovat fyziologickou roli PIFu v mateřské imunitní modulaci a přebývání embrya.

Dysfunkce a ztráta neuronů je hlavní charakteristikou CNS nemocí, které zahrnují mrtvici, roztroušenou sklerózu a Alzheimera. Aktivace Toll-like receptoru 7 mimobuněčnou microRNA let-7, což je v CNS vysoce exprimované microRNA, navozuje neurální buněčnou smrt. Uvolňovaný Let-7 ze zraněných neuronů a imunitních buněk působí na sousední buňky, což zhoršuje poškození CNS.
Zde ukazujeme, že syntetický peptid analogový k savčímu PIF vyměšovaný z vyvíjejících se embryí a který je přítomný v oběhu matky během těhotenství zabraňuje biogenezi let-7 v neurálních i imunitních buňkách myši. Tento syntetický peptid sPIF destabilizuje KSRP (KH-type splicing regulatory protein) což je klíčová microRNA-zpracovávající bílkovina způsobem závislým na TLR4, což vede ke snížení produkce let-7.
Navíc administrace sPIF do novorozených krys po hypoxicko-ischemickém poranění mozku robusně zachránila mozkový objem a počet neuronů a snížila škodlivou gliální odezvu, což je konzistentní se sníženými úrovněnmi KSRP a let-7 v mozcích krys léčených pomocí sPIF.
Naše výsledky odhalují dříve neočekávané mechanismy působení PIF a podtrhují možné klinické využití sPIF pro léčbu hypoxyicko-ischemického poranění mozku. Tato nově identifikovaná regulační osa PIF/TLR4/KSRP/let-7 také může fungovat během implantace(vytoření) embyra a jeho vývoje.

http://www.pnas.org/content/111/38/13882.short