objevený enzym - výzkum na nemoci PHARC

[Franta]

Tým vedený vědci z The Scripps Research Institute (TSRI) objevil enzym který vyrábí třídu zánětlivých tukových molekul v mozku. Zdá se, že abnormálně vysoké úrovně těchto molekul v mozku způsobují vzácnou děděnou neurodegenerativní nemoc a tato nemoc by mohla být nyní léčitelná pokud budou vědci moci vyvinout vhodný kandidát na lék, který brání tomuto enzymu.

Může se ukázat, že tento léčebný přístup je užitečný proti běžnějším nemocem, které zahrnují mozkový zánět - což je kategorie která zahrnuje roztroušenou sklerózu, Alzhemera, Parkinsona, ALS a sekundární poškození po infarktu a poranění hlavy. Takový zánět často nereaguje na standardní ani-zánětlivé léky.

"Takový objev je dobrý příklad toho co může být získáno ze studia enzymů zapojených do vzácných lidských nemocí," řekl Benjamin F. Cravatt, vedoucí oddělení TSRI's Chemical Physiology a člen TSRI's Skaggs Institute for Chemical Biology.

Vzácná a tajemná nemoc

Tato nová studie Cravattovo týmu, která se objevila v online publikaci Nature Chemical Biology Advance, pochází z výzkumu PHARC, což je vzácná a tajemná dědičná nemoc, která byla poprvé popsána Norskými výzkumníky v roce 2009. Pojmenovaná podle množiny jedinečných příznaků této nemoci (polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis pigmentosa and cataract) PHARC se obvykle projevuje na začátku puberty a progresivně se s věkem zhoršuje.

V roce 2010 byl PHARC spojen s genovou mutací která aktivuje enzym, ABHD12. Objev navedl Cravatta a jeho laboratoř k vývoji myšího modelu nemoci ve kterém je podobně gen ABHD12 deaktivovaný. Studie těchto "PHARC myší" odhalila, že enzym ABHD2 běžně štěpí v mozku imunitně-signální tukové molekuly zvané lysophosphatidylserines (lyso-PSs). Chybící ABHD12 u PHARC myší vede k abnormálnímu budování lyso-PSs a k následnému neurozánětu.

Když identifikovali enzym, který běžně štěpí lyso-PC molekuly, tak Cravatt a jeho labolatoř udělali novou studii proto aby našli enzym který lyso-PS tvoří. V principu by takový enzym mohl být zacílen látkou, která brání jeho aktivitě aby se snížili lyso-PS úrovně v nervovém systému a tak léčit PHARC

Sofistikovaný test a lék na snížení váhy

Aby se objevil enzym tvořící lyso-PS, tak výzkumný kolega z Cravattovi laboratoře Siddhesh S. Kamat nasměroval úsilí k vyvinutí sofistikovaného testu k detekci enzymem řízené konverze prekurzorových molekul phosphatidylserine (PS) na lyso-PS. "S použitím tohoto testu jsme objevili odlišnou aktivitu enzymu tvořícího lyso-PS v myším mozku," řekl Kamat.

Testy odhalily zejména vysoké úrovně této aktivity v cerebellu což je silně postižená mozková oblast u PHARC.

Tým tako objevil že aktivita tvořící lyso-PS může být účinně blokována v labolatorní zkumavce lékem na snížení váhy tetrahydrolipstatin (THL, také známého jako Orlistat a Xenical). THL je známý inhibitor mnoha enzymů a tým byl schopen spojit aktivitu enzymu tvořícího lyso-PS u myši s jedním z těchto enzymů: dříve nepopsaného enzymu zvaného ABHD16A.

V další práci Cravatův tým začal spolupracovat s labolatorním chemikem Amy R. Howell z University of Connecticu proto aby se našel více účinný a selektivní inhibitor enzymu ABHD16A, nejdříve jako nástroj pro výzkum tohoto enzymu.

"Dr. Howell nám velkoryse umožnil prohledat jeho knihovnu látek ve vztahu s THL na ABHD16A inhibitory." řekl Cravatt.

Lepší inhibitor

Tento tým nakonec izoloval malou molekulární sloučeninu KC01 která narušuje aktivitu ABHD16A v savčích buňkách více selektivně než dělá THL. "Použitím tohoto inhibitoru s pokročilou chemickou proteomikou a metabolomickými technikami jsme byli schopní potvrdit, že ABHD16A je hlavní výrobce molekul lyso-PS v několika různých savčích buňkách," řekl Kamat.

Tým objevil, že blokování aktivity ABHD16a pomocí KC01 pozoruhodně snížilo vylučované úrovně lyso-PS v kultuře a snížilo zvýšené úrovně lyso-PS zpět téměř k normálu v buňkách získaných od PHARC pacientů. Tato léčba také velmi snížila vylučování zánětlivých látek imunitními buňkami (makrofágy) PHARC-myši následně po vystavení bakteriálnímu toxínu.

Nakonec tento tým potvrdil roli ABHD16A množením řady myší u kterých byl gen ABHD16A deaktivovaný. Zvířata bez genu ABHD16A vyrůstaly s menšími úrovněmi lyso-PS v mozku než je obvyklé a jejich makrofágy vykazovaly odpovídající mutovanou odezvu na imunitní stimulaci.

Cravatt poznamenává, že doufá, že povede další výzkum ve spolupráci s Howllovou laboratoří k vývoji lepšího ABHD inhibitoru, který na rozdíl od THL a KC01 může být dopraven do mozku z krevního oběhu a tak by mohl být testován na živých myších - a možná jednou i na PHARC pacientech. "Také si myslím, že je možnost aplikovat strategii na snižování lyso-PS ve větší šíři proti neurologickým a imunologickým nemocem." řekl Cravatt
http://www.medicalnewstoday.com/releases/287923.php