Penn tým vyvíjí novou třídu léků potlačující calpain

[Franta]

prosinec 2012
http://www.medicalnewstoday.com/releases/254499.php

Calpain je vápníkem řízený enzym, je podstatný k uskutečnění buněčných procesů, ale také může způsobit problémy v jeho příliš aktivovaném stavu. Je zapleten do svalové distrofie, AIDS, Alzheimera, RSky a rakoviny. A proto objev a zkoumání toho co caplain potlačuje je důležitá oblast výzkumu.

Tým z Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, ve spolupráci s University of California at San Francisco and the Department of Biochemistry and Protein Function Discovery at Queen's University,
vyvinul jedinečný přístup k tomu jak potlačit calapin napodobením běžné reakce se syntetickou molekulou. Práce byla publikována v posledním vydání Journal of the American Chemical Society.

Jedna méně přínosná funkce calpainu je, že zjednodušuje buněčným parazitům, tak jako je parazit Plasmodium falciparum, který je zodpovědný za malárii, aby opustili hostitele a infikovali jiné buňky. Tato vlastnost vzbudila pozornost Dorona Greenbauma, PhD, assistant professor in of Pharmacology, jehož labolatoř zkoumá jak se šíří malárie.

"Zajímáme se o tuto bílkovinu, protože je důležitá pro vývoj Plasmodium" vysvětluje. "Nejdříve jsme objevili, že calpain je zapojen do schopnosti parazitů dostat se z jejich hostitelské buňky a tak jsme se začali zajímat o vývoj inhibitoru(potlačovatele) lidského calpainu."


Greenbaum a jeho kolegové zkoumali struktury krystalu calpastatinu, což je přírodní inhibitor calpainu, proto aby se dostali dále.


......
Výzkumný tým vytvořil peptid s alpha-helickým tvarem který by pasoval na aktivní místo proteázy calpainu.

Tým začal hledat cestu ke stabilizaci helixu jeho modifikováním pomocí křížově-spojujícího peptidu. Prověřili 24 komerčně dostupných křížových spojovačů a identifikoval 5 úspěšných ve stabilizaci helixu. Jeden konrétně vybraný je -- dibromo-m-xylene c15 -- a použitý k napodobení interakce bílokovina-bílkovina mezi calpainem a calpastatinem. Vázáním se na aktivní místo a tím pádem blokováním, syntetická molekula zabraňuje calpain enzymu aby se vázal na jiné molekuly, kzrté umožňují vykonání zničujících účinků.

"Toto je první příklad alpha-helical inhibitoru jakékoliv proteazy," říká Greenbaum. "Předtím se nikdo nesnažil používat námět alpha-helicalu. To otevírá novou cestu k potlačování proteází." Mimo to že slouží jako dobrý inhibitor, tak je stabilizovaná alpha-helical molekula vysoce zaměřena na calpainy, zatímco ignoruje jiné, podobně tvarované proteázy, což je nadějné že v připadě použití u lidí bude zmenšovat možné vedlejší účinky.