ARN16186 a AF3581

[Petr75]

(stroj)

2 května 2024
D3-Validation, Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia, Itálie
Kombinovaný in vivo účinek kyselé amidázy hydrolyzující N-acylethanolamin a inhibice glykogensyntázy kinázy-3β k léčbě roztroušené sklerózy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701570/

Abstrakt

Současné farmakologické přístupy k roztroušené skleróze (RS) se zaměřují na její zánětlivé a autoimunitní složky, ale účinná léčba na podporu remyelinizace a axonální opravy stále chybí. Vybrali jsme proto dva cíle, o kterých je známo, že se podílejí na patogenezi RS: N-acylethanolamin-hydrolyzující kyselou amidázu (NAAA) a glykogensyntázovou kinázu-3p (GSK-3p). Testovali jsme, zda inhibice těchto cílů vykazuje terapeutický účinek proti experimentální autoimunitní encefalomyelitidě (EAE), zvířecímu modelu RS. Kombinovaná inhibice NAAA a GSK-3β dvěma vybranými sloučeninami s malou molekulou, ARN16186 (inhibitor NAAA) a AF3581 (inhibitor GSK-3β), účinně zmírnila progresi onemocnění, zachránila zvířata před paralýzou a zabránila zhoršení patologie . Komplementární aktivita dvou inhibitorů snížila infiltraci imunitních buněk do míchy a vedla k vytvoření tenkých myelinových pochev kolem axonů po demyelinizaci. Konkrétně inhibice NAAA a GSK-3p modulovala nadměrnou aktivaci transkripčních faktorů NF-kB a STAT3 u myší postižených EAE a indukovala nukleární translokaci β-kateninu, čímž se snížilo zánětlivé poškození a podpořil proces remyelinizace. Celkově tato práce ukazuje, že dvojí cílení na klíčové aspekty odpovědné za progresi RS by mohlo být inovativním farmakologickým přístupem k řešení patologie.