Překlad několika příspěvků na konferenci AAN 2017 věnovaných Ocrelizumabu
( a to těch, které byly prezentovány formou posterů)
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
Multimodální evokované potenciály v primární progresivní MS: Potenciální biomarker pro prognózu a průběh (P2.350)
Cíl: Ověřit statistický model multimodálních evokovaných potenciálů (mmEP) a jejich změnu v průběhu času jako biomarker pro prognózu a průběh onemocnění.
Pozadí: Malá studie u 22 pacientů s primární progresivní roztroušenou sklerózou (ppMS, EDSS: 4,0 [2,5-6,5], střední [rozsah]) ukázala vysokou predikční sílu mmEP (Schlaeger a další, Mult Scler 2014, 20: 6 [1]).
Návrh / metody: Deset pacientů (EDSS: 3,5 [2,5-6,0]) s ppMS bylo přijato z 5 center účastnících se studie fáze III ocrelizumabu ("ORATORIO", Roche, Švýcarsko) a vyšetřeno v našem centru. Malý počet pacientů byl z administrativních důvodů. Hodnocení zahrnovala výchozí vizuální, senzorický a motorický EP, devět pacientů mělo následné vyšetření ve 48. a 120. týdnu. Latence byly shrnuty do jedné hodnoty, kvantitativního skóre EP [1]. Změna skóre EP a predikce EDSS po 120 týdnech byla srovnávána mezi kohortami; Předpovídací model byl odvozen od [1] a je založen na základních hodnotách EDSS a EP.
Výsledky: Současná kohorta měla kratší dobu trvání onemocnění (1,7 vs. 7,3 roku, p <0,01) a trend k nižším stářím (49,4 vs. 55,2, p = 0,06), ale byl jinak podobný předchozí skupině. Korelace předpokládaných a pozorovaných hodnot EDSS po 2 letech a korelace změny EDSS a EP skóre za 120 týdnů nedosahovala formální statistické významnosti (Spearmanova rho = 0,55 a rho = 0,41, p = 0,13 a p = 0,27). Vizuální kontrola výsledků však ukazuje, že předpověď se většinou překrývá v obou kohortách. Odstranění jedné vrstvy produkuje významné výsledky (rho = 0,88 a rho = 0,83, p <0,01 a p <0,05).
Závěry: Výsledky jsou kompatibilní, ale nedokazují předpovědní model odvozený z naší předchozí studie ppMS. Pro zlepšení zobecnitelnosti modelu jsou dodatečné studie mmEP jako kvantitativního biomarkeru pro prognózu a průběh ppMS zaručeny. Kvůli malému počtu pacientů nelze vyvodit žádný závěr o terapeutickém účinku.
-------------------------------------------------- -------------------------------------------------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P2.350.short
----------------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------
2.
Žádný důkaz aktivity onemocnění při léčbě ocrelizumabem u pacientů s časnou relapsní roztroušenou sklerózou: Souhrnná analýza fáze III OPERA studií (P4.391)
Eva Havrdová1, Stephen Hauser2, William Honeycutt3, Ludwig Kappos4, Krzysztof Selmaj5, Jerry Wolinsky6, Shibeshih Belachew7, Corrado Bernasconi7, Regine Buffels7, Hideki Garren8, Wei Wei7 a Anthony Traboulsee9
Cíl: Posoudit podíl pacientů s časnou relapsující roztroušenou sklerózou (RMS) bez důkazu aktivity nemoci (NEDA) po léčbě ocrelizumabem a interferonem beta-1a (IFNβ-1a).
Pozadí: Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně zaměřuje CD20 + B buňky. Ve dvou identických studiích fáze III v RMS (OPERA I a OPERA II) byl ocrelizumab lepší než IFNβ-1a při snižování aktivity onemocnění klinické a magnetické rezonance. Účinná léčba na počátku MS je kritická pro optimální krátkodobé a dlouhodobé výsledky pacientů.
Návrh / metody: V klinických studiích OPERA byli pacienti randomizováni 1: 1, aby dostávali intravenózní ocrelizumab 600 mg každých 24 týdnů nebo subkutánní IFNp-1a 44 mg třikrát týdně po dobu 96 týdnů. Průzkumná analýza shromážděných údajů ze studií OPERA hodnotila NEDA (definované jako relapsy definované protokolem, potvrzené příhody progrese invalidity, léze zvyšující gadolinium T1 nebo nové / zvětšující se léze T2) u pacientů s raným RMS (definovaným jako nástup symptomů MS ≤ 2 roky a žádná předchozí modifikace nemoci).
Výsledky: Celkem 221/827 (26,7%) pacientů léčených ocrelizumabem a 206/829 (24,8%) pacientů léčených IFNβ-la splňovalo definici raného RMS. Výchozí demografie a charakteristiky onemocnění byly vyváženy mezi léčebnými rameny v této podskupině pacientů (střední [standardní odchylka]: věk (roky), ocrelizumab 34,7 [9,23], IFNβ-1a 34,2 [8,93] Ocrelizumab 1,0 [0,49], IFNβ-1a 0,9 [0,49], délka onemocnění po diagnóze MS (roky), ocrelizumab 0,5 [0,36], IFNβ-la 0.5 [0.34] IFNp-la 2.1 [1.07]). Během 96 týdnů dosáhl větší podíl pacientů [95% CI] NEDA s ocrelizumabem (47,6% [40,6-54,6%]) proti IFNβ-1a (28,0% [21,8-34,9%]) <0,0001).
Závěry: U pacientů s časným RMS zvýšil ocrelizumab podíl pacientů, kteří dosáhli NEDA vs IFNβ-1a, což je nález konzistentní s celkovými populacemi OPERA. Tyto výsledky odrážejí přínosy intervence ocrelizumabu v rané fázi onemocnění.
------------------------------------------------------------------------------------------------------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P4.391.short
------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------
3.
Vyhodnocení žádných důkazů o progresi nebo aktivní nemoci (NEPAD) u pacientů s primární progresivní roztroušenou sklerózou ve studii ORATORIO (P4.384)
Jerry Wolinsky1, Xavier Montalban2, Ludwig Kappos3, Stephen Hauser4, Gavin Giovannoni5, Jerome de Seze6, Amit Bar-Or7, Donna Masterman8, Corrado Bernasconi9, Wei Wei9, Hideki Garren8, Peter Chin8, Shibeshih Belachew9 a Douglas Arnold10,11
Cíl: Posouzení účinku ocrelizumabu od výchozího stavu do týdne 120 na podíl pacientů bez progrese onemocnění nebo aktivní nemoci (NEPAD) ve studii Fáze III, placebem kontrolované studie ORATORIO v primární progresivní roztroušenině sklerózy (PPMS).
Pozadí: PPMS je charakterizován neustále rostoucím neurologickým postižením. Analýza doprovodné aktivity zánětlivých onemocnění u PPMS, včetně aktivity MRI mozku a relapsů, byla dosud omezená. NEPAD je nový kompozitní koncový bod, který hodnotí kombinovanou absenci progrese onemocnění a aktivní nemoci u pacientů s PPMS.
Návrh / metody: V post-hoc průzkumné analýze studie ORATORIO bylo hodnoceno 234 pacientů léčených placebem a 465 ocrelizumabem, aby se stanovil podíl pacientů s NEPAD, kteří jsou definováni jako pacienti bez známky progrese (bez 12-ti týdenní potvrzené progrese ≥1 / ≥0,5 bodů na stupnici stupně rozšířené invalidity, pokud základní hodnota byla ≤5,5 /> 5,5 bodů, v daném případě nebyla potvrzena progrese ≥20% na časované 25-stopové zkoušce chůze a 9jamkových kolíků Test), žádnou aktivitu MRI v mozku (žádné nové / zvětšující se léze T2 a žádné léze T1 Gd +) a žádné relapsy definované protokolem. Posouzení MRI mozku bylo provedeno na počátku a týdny 24, 48 a 120.
Výsledky: Ve srovnání s placebem ocrelizumab zvýšil podíl pacientů s NEPAD v týdnu 120 (9,4% vs. 29,9%, poměr rizika ocrelizumab vs. placebo [95% CI]: 3,15 [2,07-4,79], p <0,0001). Stejný účinek ocrelizumabu byl také pozorován u všech tří složek přípravku NEPAD. Budou také prezentovány analýzy citlivosti.
Závěry: Ve studii ORATORIO se ocrelizumab zvýšil přibližně o trojnásobek podílu pacientů s NEPADem a placebem, měřeno kombinací bez důkazu progrese, bez relapsu a bez aktivity MRI. NEPAD může představovat užitečný kompozitní výsledek pro posouzení absence klinických a MRI charakteristik progrese onemocnění a aktivity u pacientů s PPMS.
-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- --------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P4.384.short
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
4.
Bezpečnost ocrelizumabu u roztroušené sklerózy: aktualizovaná analýza u pacientů s relapsy a primární progresivní roztroušenou sklerózou (P5.407)
Ludwig Kappos1, Stephen Hauser2, Xavier Montalban3, Regine Buffels4, Peter Chin5, Carrie Li4, Deborah Mortensen5, Julie Napieralski4, Johan Van Beek4, David Wormser4 a Jerry Wolinsky6
Cíl: Uvést aktualizované údaje o bezpečnosti z kontrolovaných a otevřených prodloužení (OLE) v klinických studiích ocrelizumabu u relapsující (RMS) a primární progresivní (multiplex) sklerózy multiplex.
Pozadí: Bezpečnost a účinnost ocrelizumabu byla charakterizována ve studiích fáze III v RMS (OPERA I a OPERA II) a PPMS (ORATORIO). Průběžné hlášení o bezpečnosti léčby chorobně modifikujících léčiv pro MS je zásadní pro pochopení dlouhodobého profilu přínosu a rizika.
Konstrukce / metody: OPERA zkoumá randomizované pacienty (1: 1) na 600 mg ocrelizumabu každých 24 týdnů nebo subkutánní interferon beta-1a (IFNβ-1a) 44 mg třikrát týdně po dobu 96 týdnů. ORATORIO randomizovaní pacienti (2: 1) na 600 mg ocrelizumabu nebo placebo každých 24 týdnů po dobu> 120 týdnů. Pacienti fáze III, kteří dokončili kontrolovanou dobu léčby, by mohli vstoupit do fáze OLE ocrelizumab OLE. Studie fáze II u pacientů randomizovaných RRMS (1: 1: 1: 1) k 600 mg ocrelizumabu, 2000 mg ocrelizumabu, placebo nebo intramuskulární IFNp-1a do týdne 24, následovaná ocrelizumab každých 24 týdnů do týdne 96; Po období bez léčby, vstoupili do programu dlouhodobě podávané OLE 600 mg ocrelizumabu každých 24 týdnů. Bezpečnostní výsledky jsou hlášeny u všech pacientů léčených ocrelizumabem v klinických studiích fáze II a III MS, včetně pacientů, kteří přešli k ocrelizumabu z komparátorů.
Výsledky: Dne 20. ledna 2016 bylo u 2279 pacientů s MS hlášeno ocrelizumab, což vedlo k expozici 5711 pacientů-let (PY). Hlášené úmrtnosti na 100PY (interval spolehlivosti 95%) byly: nežádoucí příhody (AE) 242 (238, 246), závažné AE 6,97 (6,30, 7,69), infekce 73,6 (71,4, 75,9) A výskyt malignity byl 0,440 (0,285, 0,649). Úbytek dat v červnu 2016 pro malignity ukazuje míru výskytu 0,402 (0,263, 0,589).
Závěry: Aktualizovaný bezpečnostní profil ve všech expozičních populacích ocrelizumab MS je obecně konzistentní s kontrolovaným obdobím léčby populací RMS a PPMS. Budou zaznamenány další údaje z probíhajících sledování.
------------------------------------------------------------------------------------------------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P5.407.short
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
5.
Účinnost Ocrelizumabu na výsledky MRI mozku u pacientů s časnou relapsní roztroušenou sklerózou: Souhrnná analýza studií OPERA (P6.338)
Anthony Traboulsee1, Stephen Hauser2, Eva Havrdová3, Ludwig Kappos4, Michael Racke5, Krzysztof Selmaj6, Shibeshih Belachew7, Corrado Bernasconi7, Regine Buffels7, Hideki Garren8, Wei Wei7 a Douglas Arnold9,10
Cíl: Posoudit účinek ocrelizumabu proti interferonu beta-1a (IFNβ-1a) na výsledky MRI (magnetic resonance imaging) v mozku u pacientů s časnou relapsující roztroušenou sklerózou (RMS).
Pozadí: Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně zaměřuje CD20 + B buňky. Ve dvou identických studiích fáze III v RMS (OPERA I, OPERA II) bylo hlášeno, že ocrelizumab potlačuje léze mozku a snižuje ztrátu objemu mozku v porovnání s IFNβ-la. Brain MRI léze aktivity a atrofie předpovídají dlouhodobé výsledky zdravotních postižení, takže snížení takového MRI opatření důležitý časný cíl léčby.
Návrh / metody: V klinických studiích OPERA byli pacienti randomizováni 1: 1, aby dostávali intravenózní ocrelizumab 600 mg každých 24 týdnů nebo subkutánní IFNp-1a 44 mg třikrát týdně po dobu 96 týdnů. Průzkumová analýza shromážděných studií OPERA hodnotila výsledky MRI u pacientů s raným RMS (definovaným jako nástup symptomů MS ≤ 2 roky a žádná předchozí léčba modifikující onemocnění), včetně počtu T1 zvyšujících gadolinium a nových / zvětšujících se lézí T2 (týdny 0 -96) a celkové ztráty objemu mozku (týdny 24-96).
Výsledky: Celkem 221/827 (26,7%) pacientů léčených ocrelizumabem a 206/829 (24,8%) pacientů léčených IFNβ-la ze studií OPERA splnilo definici raného RMS. Výchozí vlastnosti byly vyváženy mezi léčebnými rameny v této podskupině pacientů. V průběhu 96 týdnů byl ocrelizumab spojen s 90,8% snížením počtu lézí T1 zvyšujících gadolinium proti IFNβ-la (0,015 vs. 0,164; p <0,0001) a 74,3% snížení počtu nových / zvětšujících se lézí T2 ( 0,386 vs. 1,504, p <0,0001). V týdnech 24 až 96 byla rychlost celkové ztráty objemu mozku snížena o 25,8% u ocrelizumabu proti IFNβ-la (-0,691% oproti -0,931%, p = 0,004).
Závěry: Ocrelizumab snížil aktivitu lézí MRI v mozku a rychlost ztráty objemu mozku v porovnání s IFNβ-la u pacientů s časným RMS.
-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P6.338.short
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
6.
Účinky ocrelizumabu na lehký řetězec neurofilamentu a jiné biomarkery neuroflammace a neurodegenerace u MS: návrh studie OBOE (P6.337)
Ann Herman1, Bruno Musch1, Christopher Harp1, Jian Han1, Beverly Assman1, Damian Fiore1, Donna Masterman1, Anne Cross2 a Amit Bar-Or3
Cíl: Popsat návrh a stav průzkumné studie OBOE (Orelizumab Biomarker Outcome Evaluation) (NCT02688985), jehož cílem je dále objasnit mechanismus účinku (MOA) ocrelizumabu a jeho účinky na B a T buňky u pacientů s relapsy RMS) a primární progresivní roztroušená skleróza (PPMS).
Pozadí: Biomarkery, jako jsou neurofilamentální lehké řetězce (NfL) a další opatření mozkomíšního moku (CSF), mohou zlepšit porozumění patogenezi MS a MOA terapií modifikujících chorobu.
Koncepce / metody: Léčebný nebo dříve léčený pacient s RMS nebo PPMS, ve věku 18-55 let, z USA, Kanady, Švédska a Německa má nárok na zápis. U pacientů s RMS bude vyžadováno, aby v roce před začleněním měli skríningové skóre stupně rozšířeného stupně postižení 0-5,5 a aktivní onemocnění (≥ 1 klinicky dokumentované relapsy, T1 gadolinium-zesilující lézi nebo nová T2 léze). Pacienti s RMS budou zpočátku podávat dvě intravenózní infuze ocrelizumabu 300 mg odděleny po 14 dnech, následované jednorázovými 600 mg infuzemi ve 24. a 48. týdnu. Pacienti s PPMS obdrží ocrelizumab 600 mg (dvě intravenózní infuze 300 mg oddělené 14 dní) Každých 6 měsíců po dobu 48 týdnů. Primární koncové body zahrnují změny v měření sériových CSF NfL, CD19 + B buňek a CD3 + T buněk odebraných před ocrelizumabem a v měsících 3, 6 nebo 12 během léčby ocrelizumabem. Při podávání ocrelizumabu ("ocrelizumab delayed start") se při podávání pacientů s RMS podává také longitudinální hodnocení CSF u podskupiny pacientů s RMS.
Výsledky: Plánovaný zápis zahrnuje 88 pacientů s RMS (včetně 16 ocrelizumab zpožděného zahájení) a 16 s PPMS. Aktualizovaný stav a informace týkající se biomarkerových testů budou hlášeny.
Závěry: OBOE poskytne důležité informace o předpokládaných biomarkerů onemocnění v RMS a PPMS a účinku selektivní deplece buněk CD20 + B na tyto markery.
-------------------------------------------------- ---------------------------------------------------------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P6.337
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
7.
Pokročilé měření MRI související s myelinem u pacientů s relapsy roztroušené sklerózy léčených Ocrelizumabem nebo interferonem Beta-1a Více než 96 týdnů (P6.371)
Shannon Kolind1, Irene Vavasour1, Lisa Tang1, Roger Tam1, Alexander Rauscher1, David Clayton3, Victoria Levesque4, Robert Carruthers1, Rick White1, David Li2 a Anthony Traboulsee1
Cíl: Vyhodnotit účinek ocrelizumabu (OCR) a interferonu beta-1a (IFNb-1a) na výsledky MRI související s myelinem během 2 let u relapsu roztroušené sklerózy (MS).
Pozadí: Konvenční MRI se běžně používá k posouzení účinků léčby v MS na prevenci vzniku nových lézí, ale nehodnotí změny související s onemocněním normálně se objevující bílé hmoty (NAWM). McDESPOT je pokročilá technika MRI, která odhaduje objemovou frakci myelinu (VFM) izolací signálu z vody zachycené mezi myelinovými dvojvrstvy. Pomer přenosu magnetizace (MTR) souvisí s obsahem makromolekuly nalezeným v myelinu.
Návrh / metody: 56 pacientů s recidivou MS, kteří se účastnili multicentrického randomizovaného klinického hodnocení OCR versus IFNb-1a (OPERA II; NCT01412333), podstoupili vyšetření MRI v týdnech 0, 24, 48 a 96. Podskupina pacientů Podstoupil VFM (N = 53) a MTR (N = 37). Bylo rovněž vyšetřeno 24 odpovídajících zdravých kontrol. Průměrné VFM a MTR byly vypočteny v každém časovém bodě napříč všemi NAWM a 4 WM trakty: corpus callosum, kortikospinální trakt, horní a horní podélné úhly.
Výsledky: Všechny oblasti vykazovaly interakce mezi návštěvou a léčbou pro VFM, což naznačuje příznivý účinek léčby OCR versus IFNb-1a (p-hodnoty v oblastech WM byly v rozmezí od 0,01 do 0,04). Ve srovnání se zdravými kontrolami po dobu 96 týdnů se VFM pro OCR zvýšil nebo zůstal stabilní ve všech regionech (např. + 0,8% (standardní chyba 0,7%) u všech NAWM), zatímco u IFNb-1a (-1,1% (0,8% NAWM). Výsledky MTR prokázaly podobný vzorec (NAWM v OCR + 0,2% (0,3%), IFNb-1a -0,7% (0,3%)).
Závěry: Konzistentní podélné změny v regionech WM zkoumané v této studii poskytují podporu pro hypotézu, že OCR brání ztrátě myelinů difuze v NAWM během 2 let. To se může týkat prevence vzniku nového léze a následné Wallerianské degenerace a / nebo potlačení difuzního zánětu a aktivace mikroglií.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
originál: http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P6.371.short
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
Na závěr kompletní program té části AAN 2017 týkající se Ocrelizumabu:
http://www.roche.com/dam/jcr:fd2929fe-d137-40f8-80a2-2a366f760c3d/en/med-cor-2017-04-19-e.pdf