Těhotenství a RSka - shrnutí všech poznatků ****************

Těhotenství a RSka - shrnutí všech poznatků ****************

Příspěvekod Franta » 23 úno 2013 21:30

RSka je zánětlivé a demyelizační nemoc CNS a předpokládá se že má autoimunitní původ. Záhadné je, že těhotenství RS pacientek je spojeno s podstatným snížením relapsů. Nicméně, četnost relapsů těsně po porodu vzroste na vyšší četnost než před těhotenstvím. Velká mezera stále zůstává v našem chápání biologických mechanismů skrývajících se za těmito účinky spojenými s těhotenství RS pacientů.
K dnešnímu dni většina pokusů vysvětlit zklidnění nemoci během těhotenství se zaměřila na cirkulaci hormonů s imunomodulačními vlastnostmi, tak jako jsou estrogeny a v celkovém posunu složení mateřských imunitních buněk. Nicméně nedávné pokroky v chápání fetálně-mateřské tolerance poskytly důkazy, že antigeny plodu přímo ovlivňují imunitní systém matky. To vede ke specifické imunomodulaci tak jako na antigenech plodu závislé navození regulačních T buněk. Takovéto "tvatování" imunitních odezev matky antigeny plodu mohou představovat endogenní cestu po které by antigen-specifická imunomodulace mohla také přispět k reinstalaci tolerance k autoantigenům u RSky. Proto má reprodukční imunologie velký potenciál poskytnout vhled do imunopatogenese RSky a označit nové přístupy k lečbě RSky a jiných autoimunních nemocí.

graf relapsů(A), hormonů(B), imunitního systému(C) během těhotenství a po těhotenství:
Obrázek


1. Těhotenství a RSka

Je dobře známo, že těhotenství potlačuje zánětlivou aktivitu mnoha buněčně řízených autoimunitních nemocí včetně rheumatoid arthritis (RA), uveitis, psoriasis, a RSky. RSka je demylizační a zánětlivá nemoc CNS o které se předpokládá že má autoimunitní původ. Ačkoliv patogenese RSky patrně zahrnuje komplex interakcí mezi mnoha genetickými faktory a faktory životního prostředí tak infiltrace CNS autoreaktivními lymfocyty a T-buňky řízenými odezvy namířené proti antigenům v myelinovém izolantu hrají pravděpodobně zásadní roli ve vývoji.

Pro ženské pacientky s RSkou je těhotenství jedním z nejsilnějších modulátorů aktivity nemoci s přibližně 80% redukcí relapsů během třetího trimestru následované vyskočením četnosti relapsů po těhotenství. (obrázek 1A). Tento klinický účinek který byl poprvé popsán v klíčové studii od Confavreux (1998) je nyní replikován v monoha prospektivních klinických studiích (viz meta-analysis by Finkelsztejn et al., 2011). A navíc poslední studie naznačují, že těhotenství také může mít ochranný účinek před rizikem vyvinutí první demyelizační příhody. (Ponsonby et al., 2012).

V celé řadě s důkazy ochrany před aktivitou nemoci během těhotenství v RSce a v jiných buněčně-řízených autoimunitních nemocí, tak jako je RA, těhotenství také zmírňuje závažnost choroby na zvířecích modelech tak jako EAE nebo CIA. Proto tyto zvířecí modely mohou poskytnout užitečný nástroj ke studování účinků na autoimunitu.
Nicméně k dnešnímu dni je stále zodpovědný mechanismus skrývající se za tímto fenoménem stále špatně chápaný. Protože autoimunitní nemoci tak jako RS nebo RA jsou zklidněné během těhotenství zatímco jiné tak jako SLE těhotenství zhoršuje, tak je pravděpodobné že tento přínosný účinek u RSky může být považován za "postraní účinek" komplexní imunomodulace. Poslední důkazy naznačují, že se to může dít antigen-specifickým způsobem jako část plodo-mateřské tolerance spíše než důsledkem všeobecné "imunosuprese" během těhotenství.

Zde hodnotíme mechanismus plodo-mateřské tolerance s potenciálními dopady na aktivitu RSky. Zaprvé diskutujeme publikované důkazy podporující představu že antigen specifická imunomodulace je důležitá pro plodo-mateřskou toleranci a může být také zapojena do s těhotenstvím spojené modulace aktivity RSky. Za druhé navíc k účinkům na imunitní systém matky ma těhotenství také přímé důsledky na CNS matky, které by mohlo být implikováno v ochranných účincích rodičovství na dopad a progresi RSky (Voskuhl and Gold, 2012). Tento výzkum ilustruje, že důležité porozumění biologie aktivity RSky může být získáno studiem mechanismů plodo-mateřské tolerance.

2. Biologický mechanismus
2.1. Endokrinní imunoregulace během těhotenství.

Předešlé koncepty převážně přisuzovaly přínosné účinky v těhotenství na RSku zvýšeným úrovním cirkulujících hormonů, tak jako jsou estrogeny, glukokortikoidy nebo progesteron (Obrázek 1B). Tyto hormony mají silné imunomodulační vlastnosti včetně posunu v produkci cytokinů, snížení adhese molekulární exprese a matrix metalloproteinases, snížení prezentace antigenů a indukce regulačních T-buněk ( Robinson and Klein, 2012, Voskuhl and Gold, 2012), vše z toho by mohlo přínostně ovlivňovat patologii RSky. Většina z těchto hormonů vykazuje nejvyšší úroveň ve třetím trimestru což koresponduje s nejsilnějším potlačením aktivity RSky ve třetím trimestru. (Obrázek. 1A and B). Zvýšená vnímavost na endokrinní modulaci která byla popsána již dříve ukazuje na lidské těhotenství v decidua ( v placentě) (Chan et al., 2007) a stejně tak v imunitním systému matky (Gold et al., 2012), což dále může zesilovat hormonální účinky v cílové tkáni. Důležitost těhotenských hormonů na zklidnění zánětlivé aktivity je také podpořena jejich léčebným potenciálem na potlačení EAE a stejně tak jinými modely buněčně řízených autoimunitních nemocí ( Kipp and Beyer, 2009). V případě estrogenů to bylo již úspěšně přeneseno do klinických studií s dokončenou koncepčně důkazní studií u RS pacientek s použitím těhotenského estrogenu estriol (E3) (Sicotte et al., 2002) a několik fází II/III studií právě probíhá (Gold and Voskuhl, 2009).


2.2. Posuv ve fenotypu a funkcích imunity.

K dnešnímu dni výzkum těhotenství RS pacientek z větší části spoléhá na navržený proti-zánětlivý paradigm “posuv Th1 na Th2” u periferní krve aby se vysvětlily s těhotenstvím spojené remise RSky (Al-Shammri et al., 2004, Gilmore et al., 2004, Lopez et al., 2006, Gilli et al., 2010).

Nicméně, zatímco sytémový Th2-podobný posuv může být pravdivý pro lidské těhotenství (Mjosberg et al., 2007, Mjosberg et al., 2009), tak tento paradigm je příliš zjednodušující a nereflektuje komplexní imunomodulaci která se odehrává lokálně na rozhraní plod-matka a systemicky v matce (Sargent et al., 2006, Chaouat, 2007). Je pravda, že se cytokiny ukázaly být postradatelné v těhotenství. (Fallon et al., 2002), což naznačuje, že systémové Th2-podobné prostředí je spíše důsledek než požadavek pro úspěšné těhotenství (Sargent et al., 2006). Navíc zánětlivost je standardní vlastnost v různých stádiích normálního těhotenství a zánětlivé a antizánětlivé procesy jsou dynamicky regulované a pevně řízené (Mor et al., 2011; Obrázek. 1C). Tedy, imunomodulace těhotenství, a proto imunologie těhotenstvím navozeného zklidnění autoimunních chorob, tak jako je RSka, jde pravděpodobně až za nějaký "protizánětlivý" T2-podobný účinek.

Následkem toho obdržely posuvy imunitních buněk, včetně regulačních buněk T (Treg), buněk Th17 a NK buněk zvýšenou pozornost. V netěhotenské stavu jsou buňky Treg zodpovědné za údržbu periferní tolerance T-buněk, včetně prevence patologické autoreaktivity (Wing and Sakaguchi, 2010). Ve stejné době, studie na myších ukázaly klíčovou roli těchto buněk v plodo-mateřské toleranci (Aluvihare et al., 2004, Shima et al., 2010, Rowe et al., 2011, Rowe et al., 2012).

Během začátku těhotenství může být pozorována místní expanze Tregs a nízký výskyt Th17 v lidské placentě (Sasaki et al., 2004, Mjosberg et al., 2010). Studie na myších pohybech Tregs potvrdily velmi časnou místní a stejně tak systemickou expanzi (Thuere et al., 2007, Zenclussen et al., 2010), s postupnou redukcí s postupujícím těhotenstvím. (Zhao et al., 2007). A podobně, nárůst cirkulujících Tregs na počátku těhotenství, kulminace během druhého trimestru a pokles po těhotenství byl pozorován u lidí. (Somerset et al., 2004). Nicméně studie cirkulujících Tregs u lidského těhotenství byly v něčem nekonzistentní, z části díky metodologickým odlišnostem mezi nimi. Zdá se, že silně potlačující populace CD4dimCD25hi Treg cirkuluje ve spíše nižších než vyšších frekvencích během druhého trimestru. (Mjosberg et al., 2009; reviewed in Ernerudh et al., 2011; Fig. 1C).

...

3. Jak antigeny plodu modulují imunitní systém matky.

Hromadí se důkazy, že plodo-mateřská imunitní tolerance během zdravého těhotenství může být dosažena anigen-specifickým způsobem. Za normálních okolností je adaptivní mateřský imunitní systém tolerantní k antigenům plodu kvůli silnému mechanismu imunitního vyjmutí a regulace. (Trowsdale and Betz, 2006, Munoz-Suano et al., 2011).
Mateřský imunitní systém se může setkávat s antigeny plodu různými mechanismy. V raném těhotenství trophoblast (tkáň na povrchu plodu) exprimuje neklasické HLA bílkoviny umožňující tkáňově specifické interakce s deciduálními NK buňkami. Nicméně v pokročilém těhotenství syncytiotrophoblast formující vlnitý povrch hemochoriální placenty se stává dominantní rozhraní, přičemž systemické imunitní interakce jsou postupně umožňovány(Sargent et al., 2006). Uvolňování mezibuněčných částic syncytiotrophoblastem a stejně tak buňky plodu aktivně vyměňující částice s matkou také může poskytovat rozsáhlé příležitosti pro mateřské antigen-prezentující buňky k uchopení a prezentaci antigenu plodu mateřským T-buňkám (Petroff, 2011). Zajímavé je, že se zdá, že tolerogenická síť zodpovědná za neustálou integritu vývoje plodu je rozšířením na druhý lymfatický orgán matky. (reviewed in Taglauer et al., 2010).

........

Celý článek:
http://www.jrijournal.org/article/S0165 ... 9/fulltext
Uživatelský avatar
Franta
 
Příspěvky: 2399
Registrován: 14 úno 2013 09:47
Bydliště: Jižní čechy

Re: těhotenství a RSka

Příspěvekod vychodocech » 24 úno 2013 00:27

Hezký příspěvek Franto. Díky
vychodocech
 
Příspěvky: 1063
Registrován: 18 úno 2013 02:12

Re: těhotenství a RSka

Příspěvekod Franta » 24 úno 2013 23:22

Když cítím potenciál, tak toho napíšu víc.
když ve třetím trimestru příznaky RSky téměř vymizí. Ta to je důkaz že lék na RSku prostě existuje.

Musí proto existovat nějaká informační molekula nebo hormón, která tu RSku vypíná nebo aspoň zapíná imunitní toleranci.
Studie se zaměřují na ty známé těhotenské hormony, ale ty známé to asi nebudou, protože to už by z nějaké studie hlásili.
To bude nějaká neznámá a nenápadná látka.
V krvi toho lítá podle mě strašně moc. Vlastně když něco sníme, tak to jde do střev. Ve střevech potravu rozkládá tisíce druhů bakterií a enzymy to tráví, Hodně produktů takového trávení se dostane do krve. A v té krvi jsou dále imunitní a informační molekuly vlastního organismu a pak ještě plodu a občas se tam dostane i nějaký bacil.
Tohle má potenciál, to se dá zkoumat na zvířecích modelech. Mohou přeci použít krev těhotné myši a vpravit jí do těla netěhotné. Musí to tam účinkovat také. Pak by mohli tu krev čistit od různých látek, až by přišli na to která to je.
Uživatelský avatar
Franta
 
Příspěvky: 2399
Registrován: 14 úno 2013 09:47
Bydliště: Jižní čechy


Zpět na Těhotenství - porod - děti

Kdo je online

Uživatelé procházející toto fórum: Žádní registrovaní uživatelé a 1 návštěvník

cron