Modifikovaný glukosamin snižuje zánětlivou aktivitu a zlepšuje RS u myší.
Vědci z Kalifornské univerzity právě publikovali článek v časopise Journal of Biological Chemistry, který se zaměřuje na formu modifikovaného glukosaminu jako potenciální léčbu MS. Vzhledem k tomu, že nedávná práce na genetice MS ukázala, že některé části zánětlivé cesty, které mají být rozptýleny u lidí s MS, vedou ke zvýšení zánětu, vědci zkoumali sloučeninu, která je velmi podobná proti glukosaminu, N-acetylglukosaminu, bylo prokázáno, že tyto dráhy ovlivňují. Chemická látka, která je pozoruhodně prostá nežádoucích účinků, dokázala, že potlačuje zánětlivé části dráhy (buňky Th1 a Th17), ale ostatní části dráhy zůstávají nezměněné (na rozdíl od mnoha léčiv MS) a výrazně zlepšují stav zvířat experimentální formou MS (EAE).
To je potenciálně velmi vzrušující léčebná možnost pro MS, která vyžaduje další výzkum ve velkých randomizovaných kontrolovaných studiích.
https://overcomingms.org/modified-gluco ... -model-ms/--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Roztroušená skleróza (MS) je T-buněčně zprostředkovaná autoimunní porucha centrálního nervového systému. Současné strategie léčby MS převažují v injekčních terapiích, které se necílí na základní příčinu nemoci, mají skromnou účinnost a mají vysoké náklady a nebo vedlejší účinky, které omezují snášenlivost a soulad. Perorální terapie, která podporuje self-tolerance tím, že se zaměřuje na základní mechanismus onemocnění spíše než na širokou a nespecifickou imunosupresi, zůstává velkou nevyhovující potřebou pro řízení MS. Jako choroba s komplexním znakem se kombinují různé genetické a environmentální faktory, které ovlivňují riziko onemocnění u MS. Publikovaná data u myší i u člověka naznačují, že mnohočetné genetické a environmentální rizikové faktory pro MS konvergují k dysregulaci proteinové N-glykosylace, čímž vedou k patogenním reakcím autoimunitních T lymfocytů. Terapeutické doplnění biosyntézy N-glykanu může poskytnout první terapii zaměřenou přímo na základní příčinu onemocnění. Doplnění Golgiho jednoduchým cukrem N-acetylglukosaminem (GlcNAc) zachovává nedostatečnost větvení N-glykanu v T buňkách zvýšením metabolického zásobování substrátu k Golgiovým enzymům, potlačuje růst T buněk a reakce autoimunitních T buněk, zabraňuje a léčí modely myší MS a / nebo
autoimunitního diabetu a zlepšené onemocnění u 8 z 12 lidských dětí s léčbou rezistentním
zánětlivým střevním onemocněním - (asi Crohn). Nicméně, jako cíl pro vývoj léků, GlcNAc má významná omezení. GlcNAc má špatnou membránovou propustnost, vyžadující vysoké koncentrace (40-80 mM in vitro) pro biologické účinky. K řešení tohoto problému jsme vyvinuli nové analogy GlcNAc, které zvyšují permeabilitu membrány, přesto se po vstupu do cytoplazmy převedou zpět na GlcNAc endogenními enzymy. V předběžných studiích jsme identifikovali analogy GlcNAc, které jsou účinné ve 40 000 krát nižších koncentracích než GlcNAc in vitro, avšak zvyšují rozvětvení N-glykanů o přibližně dvojnásobně větší velikost. Navrhovaný projekt bude zkoumat rozdílně modifikované deriváty GlcNAc, zvýšenou biologickou aktivitu a účinnost in vitro a terapeutickou účinnost in vivo.
Specifický cíl 1: bude zkoumat analogy GlcNAc pro optimální zvýšení větvení N-glykan in vitro v myších a lidských T buňkách.
Konkrétní cíl 2 : bude zkoumat analogy GlcNAc pro potlačení myších a lidských prozánětlivých a autoimunních odpovědí T buněk in vitro.
Konkrétní cíl 3 : zkoumá orální podávání analogů GlcNAc u myší, které nejlépe zvyšují rozvětvení N-glykanů, aby potlačily odpovědi autoimunitních T buněk a léčily myší modely MS. V budoucím návrhu fáze II bude jediným nejlepším analogem zaměřen na vývoj, včetně podrobných in vivo toxikologických a farmakokinetických studií vedoucích k klinické studii 1. fáze. Naším cílem je vyvinout první orální terapeutickou léčbu, která přímo zaměřuje na
základní molekulární a genetickou vadu, která podporuje autoimunitní patogenezi v MS.
Relevance veřejného zdraví
Roztroušená skleróza je autoimunitní nemoc vyplývající ze složitých interakcí mezi více genetickými a environmentálními faktory. Nedávné údaje naznačují, že četné environmentální faktory (jako je nedostatek vitaminu D3 a jeho metabolismus) se spojují s více genetickými nedostatky k dysregulaci proteinové N-glykosylace (tj. K přidání specifických cukrů k proteinům) a k podpoře autoimunity u myší a lidí. Zde navrhujeme zkoumat nový derivát N-acetylglukosaminu, který normalizuje proteázovou N- glykosylaci jako první perorální terapeutickou látku, která přímo zaměřuje na základní onemocnění podporující molekulární a genetické defekty, čímž poskytuje lepší alternativu k injekčním a nebo toxickým orálním terapiím dostupné pro MS.
http://grantome.com/grant/NIH/R43-AI106168-01A1