větvené molekuly cukru O-mannosyl glycans. Gen GnT-IX
Napsal: 04 říj 2013 23:18Potlačování formace rozvětvené molekuly cukru by mohlo vést k novým léčbám roztroušené sklerózy.
Inhibiting formation of a branched sugar molecule could lead to new treatments for MS(04/10/13)
http://www.ms-uk.org/myelin
Roztroušená skleróza je zničující onemocnění, které zahrnuje degeneraci myelinové tukové tkáně která izoluje nervová vlákna a pomáhá jim vést impulzy. Proces zvaný demyelinace může vést k deficitu citu, pohybu a myšlenkových procesů v závislosti na tom která nervová vlákna jsou postižena. Nahrazení ztraceného myelinu je slibný přístup k léčbě roztroušené sklerózy a příbuzných onemocnění, ale mechanismus skrývající se za demyelinací a remyelinací zůstává špatně chápaný.
Ve výzkumu který otevírá povzbuzující cesty k vývoji nových léků, ukázali Naoyuki Taniguchi a kolegové z "RIKEN–Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology" že remyelinace je potlačovaná molekulami cukru nazývanými větvené O-mannosyl glycans.
Taniguchi a jeho kolegové geneticky upravili druh myši nesoucí mutace v genu kódujícího enzym nazývaný N-acetylglucosaminyltransferase-IX (GnT-IX) který katalyzuje větvení cukrů O-mannosyl glycan na bílkovinách v mozku.
S použitím těchto myší výzkumníci objevili, že GnT-IX funguje na konkrétní bílkovině zvané receptor protein tyrosine phosphatase ? (RPTP?) o která již dříve ukázala že hraje zásadní roli v demyelinaci.
Dále výzkumný tým krmil normální a zmutované myši dietou obsahující nerotoxin cuprizone, který normálně způsobí demyelinaci. V průběhu osmi týdnů se zjistilo, že normální myši se potýkaly s postupnou demyelinací corpusu callosu - což je hlavní trakt bílé hmoty spojující dvě hemisféry v mozku. Naproti tomu, ačkoliv byl myelin v corpus callosu degradová během čtyř týdnů u mutovaných myší, tak se myelinace zřetelně zvýšila v osmi týdnech, což naznačuje že defekt v genu GnT-XT zlepšuje remyelinaci.
Další experimenty ukázaly, že léčba cuprizonem může aktivovat ne-neurální buňky zvané astrocyty do stavu nemoci, který je vede k tomu aby exprimovaly RPTP? obsahující rozvětvené O-mannosyl glycans. U běžné myši aktivované astrocyty exprimovaly tyto rozvětvené molekuly O-mannosyl glycan, které potlačují remyelinaci. U myši s defektním genem GnT-IX se nicméně astrocyty aktivovaly vzácně a chybějící rozvětvené O-mannosyl glycany dovolují diferenciaci myelinu myelinových buněk a remyelinaci nervových vláken v corpusu callosu.
"Rádi by jsme odhalili molekulární mechanismy kterými rozvětvený O-mannosyl glycan aktivuje astrocyty," říká Taniguchi. "Pochopení mechanismu který za tím stojí je důležitý pro vývoj léků a léčbu roztroušené sklerózy."
Tým dále plánuje prozkoumat inhibitor GnT-IX který zmenšuje aktivaci astrocytů. "Obtížná věc je to, že lék má procházet skrz hematoencefalickou bariéru, takže důležitá bude spolupráce s klinickými lékaři," poznamenává Taniguchi.
Inhibiting formation of a branched sugar molecule could lead to new treatments for MS(04/10/13)
http://www.ms-uk.org/myelin
Roztroušená skleróza je zničující onemocnění, které zahrnuje degeneraci myelinové tukové tkáně která izoluje nervová vlákna a pomáhá jim vést impulzy. Proces zvaný demyelinace může vést k deficitu citu, pohybu a myšlenkových procesů v závislosti na tom která nervová vlákna jsou postižena. Nahrazení ztraceného myelinu je slibný přístup k léčbě roztroušené sklerózy a příbuzných onemocnění, ale mechanismus skrývající se za demyelinací a remyelinací zůstává špatně chápaný.
Ve výzkumu který otevírá povzbuzující cesty k vývoji nových léků, ukázali Naoyuki Taniguchi a kolegové z "RIKEN–Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology" že remyelinace je potlačovaná molekulami cukru nazývanými větvené O-mannosyl glycans.
Taniguchi a jeho kolegové geneticky upravili druh myši nesoucí mutace v genu kódujícího enzym nazývaný N-acetylglucosaminyltransferase-IX (GnT-IX) který katalyzuje větvení cukrů O-mannosyl glycan na bílkovinách v mozku.
S použitím těchto myší výzkumníci objevili, že GnT-IX funguje na konkrétní bílkovině zvané receptor protein tyrosine phosphatase ? (RPTP?) o která již dříve ukázala že hraje zásadní roli v demyelinaci.
Dále výzkumný tým krmil normální a zmutované myši dietou obsahující nerotoxin cuprizone, který normálně způsobí demyelinaci. V průběhu osmi týdnů se zjistilo, že normální myši se potýkaly s postupnou demyelinací corpusu callosu - což je hlavní trakt bílé hmoty spojující dvě hemisféry v mozku. Naproti tomu, ačkoliv byl myelin v corpus callosu degradová během čtyř týdnů u mutovaných myší, tak se myelinace zřetelně zvýšila v osmi týdnech, což naznačuje že defekt v genu GnT-XT zlepšuje remyelinaci.
Další experimenty ukázaly, že léčba cuprizonem může aktivovat ne-neurální buňky zvané astrocyty do stavu nemoci, který je vede k tomu aby exprimovaly RPTP? obsahující rozvětvené O-mannosyl glycans. U běžné myši aktivované astrocyty exprimovaly tyto rozvětvené molekuly O-mannosyl glycan, které potlačují remyelinaci. U myši s defektním genem GnT-IX se nicméně astrocyty aktivovaly vzácně a chybějící rozvětvené O-mannosyl glycany dovolují diferenciaci myelinu myelinových buněk a remyelinaci nervových vláken v corpusu callosu.
"Rádi by jsme odhalili molekulární mechanismy kterými rozvětvený O-mannosyl glycan aktivuje astrocyty," říká Taniguchi. "Pochopení mechanismu který za tím stojí je důležitý pro vývoj léků a léčbu roztroušené sklerózy."
Tým dále plánuje prozkoumat inhibitor GnT-IX který zmenšuje aktivaci astrocytů. "Obtížná věc je to, že lék má procházet skrz hematoencefalickou bariéru, takže důležitá bude spolupráce s klinickými lékaři," poznamenává Taniguchi.