Blokáda receptoru BMP - zapojení fibrogenu do dějů v CNS

Objevy, studie, zjištění, novinky ze základního výzkumu. Pokud tyto objevy povedou k vyvinutí léku, tak ještě musí proběhnout několikaleté klinické studie. Viz níže. Jedině pokud by se jednalo o jednoduchý, či stávající lék, tak pak by se nemuselo čekat tak dlouho.
Dalo by se tedy říci, že téměř všechny zprávy v tomto fóru od založení tohoto fóra jsou novinky, které mohou vést k nějaké léčbě.

Blokáda receptoru BMP - zapojení fibrogenu do dějů v CNS

Příspěvekod vychodocech » 30 srp 2021 17:49

Vyšel článek o zapojení fibrinogenu (látka co je zapojená do srážlivosti krve) do procesů remyelinizace, selhávání remyelinizace u neurologických onemocnění jako je RS, v podstatě funguje jako blokátor opravy.

Tento článek je odbornější povahy, zařazuji ho zde, jelikož si myslím, že je to celkem důležitá informace pro další vývoj možných cest k vývoji léčiv pro opravu myelinu.

název článku:
Blokáda receptoru BMP překonává vnější inhibici remyelinizace a obnovuje neurovaskulární homeostázu.

strojový překlad:

Vnější inhibitory v místech narušení hematoencefalické bariéry a neurovaskulárního poškození přispívají k selhání remyelinizace u neurologických onemocnění. Terapie k překonání vnější inhibice remyelinizace však nejsou široce dostupné a dynamika nulové remodelace gliového progenitora v místech neurovaskulární dysfunkce je do značné míry neznámá.

Integrací in vivo dvoufotonového zobrazování společně registrovaného pomocí elektronové mikroskopie a transkriptomiky v chronických neurozánětlivých lézích jsme zjistili, že prekurzorové buňky oligodendrocytů se shlukují perivaskulárně v místech omezené remyelinace s ukládáním fibrinogenu, faktoru srážení krve hojně uloženého v lézích roztroušené sklerózy.

Vyvinutím screeningu (OPC-X-screen) k identifikaci sloučenin, které podporují remyelinizaci v přítomnosti externích inhibitorů, jsme ukázali, že známá promyelinizační léčiva nezachránila vnější inhibici remyelinace fibrinogenem. Naproti tomu blokáda receptoru kostního morfogenetického proteinu typu I zachránila inhibiční účinky fibrinogenu a obnovila výklenek promyelinujícího progenitora podporou myelinizačních oligodendrocytů při potlačení osudu buněk astrocytů se silnými terapeutickými účinky u chronických modelů roztroušené sklerózy.

Abortivní diferenciace prekurzorových buněk oligodendrocytů fibrinogenem je refrakterní na známé promyelinizační sloučeniny, což naznačuje, že blokáda signální dráhy kostního morfogenetického proteinu může zvýšit remyelinizační účinnost překonáním vnější inhibice v neuroinflamačních lézích s poškozením cév.

Regenerace CNS myelinu selhává u několika neurologických onemocnění, včetně roztroušené sklerózy, novorozeneckého poškození mozku a cévní mozkové příhody. V těchto podmínkách inhibují buněčné extrinsické podněty v mikroprostředí remyelinizaci blokováním multipotentních prekurzorových buněk oligodendrocytů (OPC) z diferenciace na zralé, myelin- produkující oligodendrocyty.

Kritickou překážkou terapeutického pokroku u chronických demyelinizačních onemocnění, jako je roztroušená skleróza, je neschopnost překonat toto prostředí inhibičních lézí a zastavit progresi onemocnění léky. Tyto léky však nedokázaly překonat vnější onemocnění související inhibitory diferenciace OPC, jako jsou proteoglykany chondroitin sulfátu (CSPG) a zánětlivé cytokiny, a nedokázaly podporovat diferenciaci oligodendrocytů u starších OPC.

Zda promyelinizační sloučeniny může překonat inhibitor Mikroprostředí v místech se zvýšenou vaskulární permeabilitou zůstává neznámé. U roztroušené sklerózy umožňuje narušení hematoencefalické bariéry faktoru koagulace krve fibrinogenu vstoupit do CNS.

Depozice fibrinogenu je jednou z prvních událostí v patogenezi roztroušené sklerózy a přetrvává v chronicky demyelinizovaných lézích, ale u remyelinizovaných lézí je minimální. progresivní roztroušená skleróza, fibrinogen je detekován v kůře a mozkomíšním moku a koreluje se ztrátou neuronů a kůry. OPC a neurální prekurzorové buňky k inhibici remyelinizace, respektive neurogeneze.
Fibrinogen indukuje přepínač buněčného osudu OPC NG2+ (kódovaný CSPG4) do astrocytů aktivací receptoru BMP, 14 což naznačuje úlohu fibrinogenu při vnější inhibici remyelinizace indukující OPC-odvozenou astrogenezi v neurovaskulárním výklenku. Kromě toho, když je fibrinogen přeměněn na fibrin, vyvolává oxidační stres a prozánětlivou polarizaci mikroglií a makrofágů, která je toxická pro OPC a přispívá k selhání remyelinizace. To naznačuje zásadní roli pro zvýšenou vaskulární permeabilitu a depozice fibrinogenu při udržování inhibičního mikroprostředí u chronických neurologických onemocnění.

Přestavba neurovaskulárního výklenku v místech narušení hematoencefalické bariéry a jeho vztah k selhání remyelinizace však zůstává špatně pochopen. Zde ukazujeme, že vnější inhibice remyelinace fibrinogenem aktivuje signální dráhy v OPC, které nebylo možné překonat známými promyelinizačními sloučeninami.

Naproti tomu inhibice receptoru BMP typu I zachránila inhibiční účinky fibrinogenu na remyelinizaci obnovením buněčného osudu OPC zralých oligodendrocytů s terapeutickými účinky v chronických modelech experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Integrací transkriptomiky s in vivo dvoufotonovým zobrazováním registrovaným elektronovou mikroskopií v chronických neurozánětlivých lézích ukazujeme, že OPC se hromadí v místech depozice fibrinogenu s aktivní signalizací BMP a omezenou remyelinací. Známé promyelinizační sloučeniny tedy nepřekonávají aktivaci receptoru BMP a abortivní diferenciaci OPC fibrinogenem, což naznačuje, že inhibice dráhy BMP může posílit regenerační potenciál výklenku promyelinujícího progenitora v místech cerebrovaskulárního poškození.


článek pokračuje zde:
https://academic.oup.com/brain/advance- ... 06/6356501

Fibrinogen: https://cs.wikipedia.org/wiki/Fibrinogen
https://bulovka.cz/wp-content/oddeleni/ ... DAIACG.htm
vychodocech
 
Příspěvky: 1239
Registrován: 18 úno 2013 02:12

Zpět na Základní výzkum roztroušené sklerózy - objevy, studie

Kdo je online

Uživatelé procházející toto fórum: Žádní registrovaní uživatelé a 12 návštevníků

cron