Fingolimod podporuje neuroochranu blokádou astrocytového NO

[Franta]

Fingolimod může podporovat neuroochranu blokádou astrocytového oxudu dusného

Ačkoliv se astrocyty účastní na formování gliálních jizev(k hojení) a opravy tkáně, tak dysregulace způsobu NFkB a produkce oxidu dusného (NO) v těchto gliálních buňkách přispívá k zánětem a neurodegeneraci. Zde jsme zkoumali roli komunikace mezi sphingosine-1-phosphate (S1P) a cytokinovými signálními kaskádami v aktivaci astrocytů a záněty řízené neurodegeneraci a zaměřili jsme se na účinek fingolimodu na vzájemnou interakci mezi astrocyty a neurony a syntézu NO in vivo.

Metody: Byly použity metody Immunohistochemistry, immunofluorescence ad konfokální mikroskopie k detekci S1P receptorů, IL1R, IL17RA a nitrotizačního stresu v lézích roztroušené sklerózy, EAE a míchy u EAE myši léčené fingolimodem. Byl vytvořen in vitro model ke zkoumání účinků S1P receptorů, IL1, IL17 a stimulace IL17 na NFkB a produkci NO v astrocytech, na přežití míšních nervů a interakce mezi neurony a astrocyty. Dále byla zhodnocena účinnost finngolimodu v blokování astrocyty řízené neurodegenerace.

Výsledky: Objevili jsme koordinované zvýšení IL1R, IL17RA, S1P1 a S1P3 spolu s nitrosativními markery v astrocytech v RS a EAE lézích. Studie in vitro odhalily, že S1P, IL17 a IL1 navodili NFκB translokaci a produkci NO v astrocytech což následně způsobilo neuronům smrt. Důležité je že fingolimod blokoval dvě aktivační události způsobené v astrocytech buď S1P nebo zánětlivými cytokiny což mělo za následek zamezení astrocyty řízené neurodegeneraci. A konečně léčená administrace fingolimodu myším s EAE bránila aktivacím astrocytů a produkci NO.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 7/abstract