ESI1

[Petr75]

(stroj)

25. dubna
Dětské oddělení, Divize experimentální hematologie a biologie rakoviny, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA
Epigenetické omlazení vyvolané malými molekulami podporuje kondenzaci SREBP a překonává bariéry regenerace myelinu CNS
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701782/

Abstrakt

Předpokládá se, že selhání remyelinizace u nemocí, jako je roztroušená skleróza (MS), zahrnuje potlačené zrání prekurzorů oligodendrocytů; avšak oligodendrocyty jsou přítomny v lézích RS, ale postrádají produkci myelinu. Zjistili jsme, že oligodendrocyty v lézích jsou epigeneticky umlčeny. Při vývoji transgenního reportéru značícího diferencované oligodendrocyty pro fenotypový screening jsme identifikovali inhibitor epigenetického umlčování s malou molekulou (ESI1), který zvyšuje produkci myelinu a opláštění. ESI1 podporuje remyelinizaci ve zvířecích modelech demyelinizace a umožňuje de novo myelinogenezi na regenerovaných axonech CNS. Léčba ESI1 prodloužila myelinové pochvy u lidských organoidů odvozených od iPSC a zvýšila (re)myelinizaci u starých myší a zároveň zvrátila kognitivní pokles související s věkem. Multi-omics odhalil, že ESI1 indukuje aktivní chromatinovou krajinu, která aktivuje myelinogenní dráhy a přeprogramuje metabolismus. Je pozoruhodné, že ESI1 spustil tvorbu jaderného kondenzátu hlavních lipid-metabolických regulátorů SREBP1/2, přičemž koncentroval transkripční koaktivátory k řízení biosyntézy lipidů/cholesterolu. Naše studie zdůrazňuje potenciál cíleného epigenetického umlčování pro umožnění regenerace myelinu CNS u demyelinizačních onemocnění a stárnutí.