Krystaly cholesterolu brání regeneraci v CNS

[Franta]

Metabolismus lipidů řídí regeneraci v centrální nervové soustavě

Technická univerzita Mnichov (TUM)

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, při kterém imunitní buňky těla napadají mastný izolační plášť myelinu obklopující nervová vlákna. Regenerace neporušených myelinových plášťů je nezbytným předpokladem pro to, aby se pacienti mohli zotavit z RS relapsů. Nicméně schopnost těla regenerovat myelin s věkem klesá.

Tým, vedený profesorem Mikaelem Simonsem z Technické univerzity v Mnichově (TUM), nyní publikoval možné vysvětlení v časopise Science : Tuk odvozený od myelinu, který není unášen pryč fagocyty dostatečně rychle, může vyvolat chronický zánět, který brání regeneraci. Dále v druhé publikaci Simonsův tým popisuje objev nového typu buňky, který se objevuje pouze při vytváření myelinového pláště.

Myelinový plášť hraje rozhodující roli ve funkci centrálního nervového systému: jde o specializovanou membránu obohacenou o lipidy, která izoluje nervová vlákna, takže elektrické signály mohou být předávány rychle a efektivně. V RS dochází k multifokálnímu autoimunitnímu útoku proti myelinovému plášti v centrálním nervovém systému, který způsobuje neurologické deficity, jako je ztráta motorické funkce. Regenerace myelinu je možná, ale v RS je nedostatečná.

Jedním z důvodů je pravděpodobně chronický zánět vyskytující se v lézích. Tým vedený profesorem molekulární neurobiologie TUM Mikaelem Simonsem nyní zjistil, že po destrukci myelinu může krystalický cholesterol vyvolat trvalý zánět, který brání regeneraci, podobně jako při arterioskleróze.

Nebezpečné krystaly

"Myelin obsahuje velmi vysoké množství cholesterolu," vysvětluje prof. Simons. "Když je myelin zničen, uvolněný cholesterol musí být odstraněn z tkáně." To se provádí pomocí mikroglie a makrofágů, označovaných také jako fagocyty. Vezmou poškozený myelin, tráví ho a transportují nestravitelné zbytky, jako je cholesterol, z buněk transportními molekulami. Pokud se však v buňce hromadí příliš mnoho cholesterolu, může cholesterol vytvářet krystaly ve tvaru jehly, které poškozují buňku. Použitím modelu myši ukázal Simons a jeho tým ničivý vliv krystalického cholesterolu: aktivuje takzvaný inflammasom ve fagocytech, což vede k uvolnění zánětlivých mediátorů a přitahuje ještě více imunitních buněk. "Velmi podobné problémy se vyskytují u arteriosklerózy, nikoliv však v mozkové tkáni, ale v cévách," říká Simons.

Jak dobře vykonali mikroglie a makrofágy svůj úkol bylo také závislé na věku zvířete: čím starší bylo zvíře, tím méně účinnější bylo čištění cholesterolu a silnější chronické záněty. "Když jsme léčili zvířata s léky, které usnadňují transport cholesterolu z buněk, došlo ke snížení zánětu a regenerace myelinu," říká Mikael Simons. Dále on a jeho tým chtějí vyšetřit, zda lze tento mechanismus použít terapeuticky k podpoře regenerace v RS.

Nově objevené buňky naznačují regeneraci

Klíčovým předpokladem pro vývoj terapií, které podporují opravu, je lepší pochopení tvorby myelinu. V jiné studii, nedávno publikované v časopise Science Translational Medicine a vedené prof. Simonsem a profesorem Christinem Stadelmannem z Neuropathologického institutu v Göttingenu, jsou pro tento proces důležité nové poznatky. Vědci objevili nový oligodendrogliální typ buňky. Oligodendrocyty jsou specializované gliové buňky, které jsou zodpovědné za myelinizaci v centrální nervové soustavě.

"Věříme, že BCAS1-pozitivní oligodendrocyty, které jsme objevili, představují mezilehlou fázi vývoje buněk vytvářejících myelin. U lidí lze identifikovat pouze relativně krátkou dobu, přesně když se vlastně vytváří myelin, říká Mikael Simons. Například v lidském mozku se vyskytují u novorozenců, které vytvářejí myelin vysokou rychlostí. U dospělých tyto buňky zmizí, ale mohou být znovu vytvořeny, když myelin byl poškozen a musí být regenerován.

"Doufáme, že nám pozitivní buňky BCAS1 pomohou identifikovat nové regenerační léky," říká Mikael Simons. Nyní můžeme rychle vyhledávat léky, které podporují tvorbu těchto buněk, dodává. Dále by mohly být používány k lepšímu porozumění přesně, kdy a jak se myelin vytváří v průběhu lidského života, říká.

###

Dva výzkumné projekty byly zahájeny v úzké spolupráci s vědci z Max Planck Institute for Experimental Medicine v Göttingenu. Profesor Simons je také členem programu Excellence Cluster SyNergy a zastává funkci v Německém centru pro neurodegenerativní onemocnění (DZNE).

https://www.eurekalert.org/pub_releases ... 010418.php